无菌药品包装的密封完整性评估

无菌药品包装的完整性评估应贯穿于药品的有效期。一般说来，应分别在以下三个阶段进行包装的完整性测试：①产品包装系统的初期研发阶段；②日常生产；③有效期内的稳定性考察。如果包装设计和包装材料发生重大改动、或生产工艺发生改变(包括灭菌条件的改变)，应对产品包装的完整性进行再确认。

     一、产品研发阶段的完整性测试     在产品研发阶段，需进行详细的检测，因为它要在规模化生产之前为制定产品的设计标准提供依据。在此阶段，应根据药品的最终用途以及生产时的潜在变化因素来选择适当的包装。以完整性作为选择包装的前提条件。应考查包装的耐受性，以确保包装内的药品及导流通道在生产过程中和使用之前仍然保持无菌状态。对产品包装的完整性进行评价时，应考虑到在灭菌或生产过程中可能会遇到的严格条件。同样，应对储存、运输和发放等各阶段可能遇到的严格条件进行模拟性试验，以验证包装设计的完整性。

     可采用物理手段或微生物挑战试验来测试无菌药品包装的完整性。与微生物挑战试验相比，物理检测有诸多优点，如灵敏度高、使用方便、检测迅速等，但是，物理检测往往需要配备专用仪器设备，并且还要有相关的专业技术等。

     进行药品包装完整性检测的主要目的在于确保无菌产品始终保持无菌状态。因此，在产品包装的研发阶段，最好既采取物理检测方法同时又采取微生物挑战方法，通过两种方法结果的比较才能获得微生物侵入与物理检测条件间的相关性。如果建立起这样的相关性，那么，在产品的常规生产和稳定性考察期间，只需用物理方法检测包装的完整性即可，因为在研发阶段的物理检测和微生物挑战试验的相关性资料能够支持说明物理检测的可靠性。但是，如果企业的物理检测条件不足，则采用微生物侵入试验法。

     二、常规生产时的完整性测试在此阶段，按SOP要求对相应的生产、工艺及微生物状况进行监控。 除了对生产过程控制外，可采用在线或非在线的物理检测方法，对产品的包装质量进行非连续性检测，以确认常规生产时包装完整性的物理测定参数与产品研发阶段确立的标准相符。如果在日常生产中对关键生产工序有较好的控制措施，那么就不必在生产线上对产品或包装好的成品进行连续性监测。如果常规生产时的物理检测结果均在研发阶段建立的物理参数标准范围之内，就不必进行微生物挑战性试验。

     三、成品稳定性考察的完整性测试

     在成品的稳定性考察阶段，可采用物理检测方法或微生物挑战试验来评价产品包装系统的密闭完整性。要在规定的贮存条件和时间间隔下检测密闭系统的完整性，在有效期的开始和终了时均必须检测。在无菌药品包装的稳定性考察方案中，仅凭无菌检查结果并不能确保产品包装在其整个有效期内的密闭完整性。

     四、微生物检测和物理检测方法的对比

     在物理检测和微生物检测的对比试验中，应确定出当物理参数达到何种范围时，微生物将会侵入产品包装。可通过直接或间接手段获得二者之间的相关性。

     如果二者成直接相关，那么可根据物理参数确定包装缺陷的参数范围。对已知缺陷参数范围的包装进行微生物侵入试验，从而确定微生物能够侵入包装内的物理参数范围。

     这些相关性资料通常是在对产品包装及生产工艺进行研发的阶段获得的。所有数据应详细记录，并且足以确定当物理参数达到何种范围时，会发生微生物侵入。此关系一旦确定，就可根据物理参数来评估有效期内产品包装的完整性。

     但是，有时可能无法确定物理参数和微生物参数之间的直接相关性。由于设计或材料等原因，包装系统可能无法进行分级式破坏。此时，即使可以采用人为的方法来制造一些包装上的缺陷，进行物理性检测时所得到的数据也未必会有太大的区别，除非此缺陷达到极其严重的程度，否则不会发生微生物入侵的现象。在此种情形下，就无法确定微生物入侵与物理性检测值之间的直接关系。如果这样，只能以包装上的已知缺陷作为判断试验结果合格与否的依据。

     五、评估方法的选择

     应根据产品包装密封件系统的设计、生产工艺(包括灭菌工艺)及产品用途来确定产品包装的完整性检测方法。不可能用一种固定的物理或微生物检测方法，来测定所有无菌药品包装系统的完整性。

在对包装系统的完整性进行评估测试的初始阶段，可采用多种物理检测手段，包括加压和真空衰减试验、染色剂浸没试验、液体化学示踪剂检测、空容器的气体电离试验、塑料或玻璃容器的高电压泄漏检测试验、玻璃裂缝的目检、以及气体泄漏试验或包装顶部空间内的气体分析等。此外，像螺旋盖扭力矩检测、橡胶塞残存密封力或热密封强度检测实验等也可用于包装密封的完整性评估。

      用于评估密闭完整性的微生物检测方法各不相同，它与包装的设计、生产工艺及产品用途相关。微生物学检测方法包括固定型容器的密封件浸没实验、特定包装的接种运输试验及带弯曲通道包装的需氧微生物挑战性实验等。